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第一节 急性再生障碍性贫血
【概述】
再生障碍性贫血(AA,简称再障)是一种获得性骨髓造血功能衰竭。主要表现为骨髓造血功能低下,全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征。免疫抑制疗法有效。通常将该病分为重型(SAA)和非重型(NSAA)。国内学者曾将AA分为急性型(AAA)和慢性型(CAA)。
【诊断要点】
起病急,进展快,病情重,少数可由非重型进展而来。
1.贫血。多呈进行性加重,面色苍白、乏力、头晕、心悸和气短等症状明显。
2.感染。多数患者有发热,体温39℃以上,个别患者自发病到死亡均处于难以控制的高热之中。以呼吸道感染最为常见,其次有消化道、泌尿生殖道及皮肤、黏膜感染等,感染菌种以革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌为主,常合并败血症。
3.出血。均有不同程度的皮肤、黏膜及内脏出血。皮肤黏膜表现为出血点或大片淤斑,口腔黏膜有血泡,有鼻出血、牙龈出血、眼结膜出血等。深部脏器出血可见呕血、咯血、便血、血尿、阴道出血、眼底出血及颅内出血,后者常危及生命。
4.实验室检查
(1)血象:SAA呈重度全血细胞减少,重度正细胞正色素性贫血,网织红细胞百分比多在0.005以下,且绝对值<15×109/L;白细胞计数多<2×109/L,中性粒细胞<0.5×109/L,淋巴细胞比例明显增高;血小板计数<20×109/L。
(2)骨髓象:SAA多部位骨髓增生重度减低,粒、红系及巨核细胞明显减少且形态大致正常,淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高,骨髓小粒皆空虚。
(3)发病机制检查:CD4+细胞和CD8+细胞比值减低,Th1和Th2型细胞比值增高,CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和γδTCR+T细胞比例增高,血清IL-2、INF-γ、TNF水平增高;骨髓细胞染色体核型正常,骨髓染色示贮铁增多,中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性;溶血检查均阴性。
【治疗原则】
预防并控制感染,应用促造血药物。
【药物治疗】
1.支持治疗
(1)保护措施:预防感染(注意饮食卫生,SAA保护性隔离);避免出血(防止外伤及剧烈活动);杜绝接触各类危险因素(包括对骨髓有损伤作用和控制血小板功能的药物);必要的心理护理。
(2)对症治疗
1)纠正贫血。血红蛋白<6g、血小板显著减少伴有出血倾向者应考虑输血,主要是浓缩红细胞。尽量少输血。凡迅速发展的紫癜、严重口腔或视网膜出血、血尿或血小板<20×109/L同时有感染者,可输血小板悬液。颅内出血、上消化道大出血,应输血小板。当任意供者血小板输注无效时,改输HLA配型相配的血小板。
2)控制出血。用促凝血药如酚磺乙酸等,合并血浆纤溶酶活性增高者可用抗纤溶药,如氨基己酸(泌尿生殖系统出血禁用)。女性子宫出血可肌注丙酸睾酮,50~100mg/d肌注,每日1次,连用6个月,病程愈长,剂为量愈大,疗效更好。凝血因子不足时应与纠正。皮肤黏膜广泛出血者(脑出血慎用),可短期应用糖皮质激素,如泼尼松30~40mg,分3~4次口服,待出血好转逐渐减量1~2月可停服。
3)控制感染。感染性发热,应取可疑部位的分泌物作培养,并应用广谱抗生素,待细菌培养和药敏试验有结果后在换用窄谱的抗生素。长期应用抗生素可诱发真菌感染和肠道菌群失调,常用抗真菌药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B等。氟康唑为吡咯类抗真菌药,对真菌依赖的细胞色素P450酶有高度特异性,可抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成,影响细胞膜的通透性,而抑制其生长;但对人体的细胞色素P450影响甚微。代表药物为大扶康,首剂400mg静滴,以后每次200mg,每日1次,持续4周,症状缓解后至少持续2周。
伊曲康唑为三唑类抗真菌药,能高度选择性地抑制真菌细胞膜上依赖细胞色素P450的14-α-去甲基酶,导致14-α-去甲基固醇蓄积,使细胞麦角固醇合成受阻,膜通透性增加,细胞内重要物质外漏,导致真菌死亡。此外14-α-去甲基固醇还做用于细胞膜上结合的ATP酶扰真菌的正常代谢。推荐剂量:首剂200mg,每日2次,2d后改为每次200mg,每日1次。应尽快将静脉滴注改为口服给药,连续14d以上静脉滴注的安全性尚不清楚。
两性霉素B是一种多烯抗真菌药,本品可与敏感真菌细胞膜上的固醇结合,损伤细胞膜的通透性,导致细胞膜内重要物质外漏,从而破坏了细胞的正常代谢而抑制其生长。通常临床所达到的药物浓度的对真菌为抑菌作用,最低抑菌浓度为0.02~0.1mg/L。开始静脉滴注时可以先从1~5mg或按体重每次0.02~0.1mg/kg给药,以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg,当增加至每次0.6~0.7mg/kg时即可暂停增加剂量。最高单次剂量不超过1mg/kg,每日或隔日给药,总累积量达1.5~3g,疗程为3个月,也可延长至6个月,视患者病情及疾病种类而定。对敏感真菌所致的感染剂量宜小,即每次20~30mg,疗程也宜较长。
2.针对发病机制的治疗
(1)免疫抑制治疗
1)抗淋巴/胸腺细胞蛋白(ALG/ATG),主要用于SAA。
马ALG10~15mg/(kg·d)连用5d,兔ATG3~5mg/(kg·d)连用5d,用药前需作皮试,用药过程中用糖皮质激素防治过敏反应,静脉滴注ATG不宜过快,每日剂量应维持点滴12~16h;可与环孢素组成强化免疫抑制方案。
2)环孢素。适用于全部AA。6mg/(kg·d)左右,疗程一般长于1年。使用时应个体化,应参照患者造血功能和T细胞免疫恢复情况/药物不良反应等调整用药剂量和疗程。
3)其他。有学者使用CD3单克隆抗体、麦考酚吗乙酯(MMF)、环磷酰胺、甲泼尼龙等治疗SAA。
(2)促造血治疗
1)雄激素。适用于全部AA。常用4种:司坦唑醇(康力龙)2mg,每天3次;十一酸睾酮(安雄)40~80mg,每天3次;丙酸睾酮100mg/d肌注;达那唑0.2,每天3次。疗程及剂量应视药物的作用效果和不良反应(如男性化、肝功能损害)等调整。
2)造血生长因子。适用于全部AA,特别是SAA。常用粒—单系集落刺激因子(GM-CSF)或粒细胞集落刺激因子(G-CSF),剂量为5μg/(kg·d);红细胞生成素(EPO),常用50~100U/(kg·d)。一般在免疫抑制治疗SAA后使用,剂量可酌减,维持3个月以上为宜。
3)造血干细胞移植。对40岁以下、无感染及其他并发症、有合适供体的SAA患者考虑造血干细胞移植。
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